NOVOS CANDIDATOS A FÁRMACOS INIBIDORES DA ENZIMA GLICOGÊNIO SINTASE QUINASE 3-β (GSK-3β) NO TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER UTILIZANDO CÁLCULOS DE MODELAGEM MOLECULAR

LEANDRO LIMA CASTRO

Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença degenerativa e progressiva, sendo o tipo mais comum de demência incidente na população acima dos 60 anos de idade. A estratégia mais aplicada no tratamento de pacientes com DA tem como alvo a via colinérgica, que consiste no uso de drogas com efeito inibitório sobre a função biológica da enzima acetilcolinesterase (AChe). No entanto, esta estratégia é pouco eficaz. A enzima Glicogênio Sintase Quinase 3β está relacionada com a hiperfosforilação da proteína tau que desestabiliza microtúbulos celulares e leva em última consequência, a degeneração celular neuronal, sendo um alvo bastante promissor na atualidade, podendo ser mais eficaz do que a alternativa colinérgica vigente. O objetivo deste trabalho foi propor novos candidatos a inibidores da enzima GSK-3β. Para isto, 40 inibidores foram selecionados a partir da base de dados BindingDB, ranqueados por CI50, em seguida realizaram-se cálculos de modelagem molecular utilizando diversos descritores químico-quânticos selecionados utilizando uma matriz de correlação de Pearson, mapas de potencial eletrostático, orbitais de fronteiras (HOMO e LUMO), busca do perfil farmacofórico, predição de propriedades ADME/Tox, além de simulação por docking e predição de atividade e viabilidade sintética dos novos possíveis inibidores da enzima GSK-3β. Para os cálculos de
descritores, os parâmetros químico–quânticos, calculados em B3LYP/6-31G**, mais relevantes segundo a correlação de Pearson em função do valor de CI50 foram: LUMO +1; Moleza Molecular e LogP com valores de 0,4326; 0,4450 e 0,4248, respectivamente. O HOMO do inibidor CID44219658 está no anel imidazol piridina e parte do pirrol e o LUMO está na ligação C-C do anel aromático de seis carbonos. Os valores máximo positivo e negativo de MEPs variaram de 0.101155 ua (CID6639576) a -0.09879 (CID 44219658). O padrão farmacofórico predito foi de 5 anéis aromáticos, dois aceptores de ligação de hidrogênio, 1 doador de ligação de hidrogênio e uma região positiva. Nenhum inibidor apresentou permeabilidade na barreira hematoencefálica. Dentre os 40 inibidores selecionados, a substância CID
44219658 possui o menor valor de CI50, sendo então utilizado como protótipo para propor modificações moleculares, resultando em quatro propostas. Nas predições de propriedades ADME, todas as propostas apresentaram bom perfil de absorção e distribuição. As quatro propostas tiveram valores de Pa > Pi (Proposta 1: Pa = 0,363; Proposta 2: 0,172; Proposta 3: 0,180 e proposta 4: Pa = 0,180), indicando assim a possível atividade biológica para a GSK 3β, além disso, as propostas indicam estruturas de viabilidade sintética média. Diante dos resultados obtidos, a proposta 1 (3-(5-cloro-1-benzofurano-7-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona) é possivelmente a mais promissora, indicando a possibilidade de estudo para avaliação da atividade biológica in vitro e in vivo. 

Deixe uma resposta