IDENTIFICAÇÃO in silico DE NOVOS POTENCIAIS INIBIDORES DA BACE-1 PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER: DOCKING MOLECULAR, DERIVAÇÃO DO FARMACÓFORO E PREDIÇÃO DE ATIVIDADE E ACESSIBILIDADE SINTÉTICA

ABRAÃO ALVES PINHEIRO

Resumo: A Doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva acompanhada de perda de memória e cognição. Com suas causas ainda desconhecidas, uma das principais hipóteses relacionada à sua patogênese é a amiloidal, onde o metabolismo anormal da proteína precursora de amilóide (APP), clivada neste caso pela enzima β-secretase (BACE-1), gera fragmentos amorfos denominados β-amiloide. Isto dá à β-secretase relevância como alvo terapêutico da DA, visto que sua inibição pode controlar o aparecimento e progressão da doença. Este trabalho objetiva propor, a partir de ligantes, três novas moléculas com atividade inibitória para a BACE-1 que venham a ser potenciais candidatos a fármacos para o tratamento da DA. Primeiramente, selecionamos um grupo de inibidores no BindingDB e a estrutura cristalográfica da proteína a partir do PDB, posteriormente realizou-se a predição dos sítios ligantes da enzima BACE-1. Para propor o modo de ligação dos inibidores com a enzima, foi realizado o docking molecular e o cálculo da distância das interações moleculares. Para auxiliar na elaboração de novas propostas com atividade inibitória de BACE-1, efetuouse a derivação do grupo farmacofórico e, em seguida, o desenho das novas propostas, predição de atividade biológica e predição de viabilidade sintética. Um grupo de 40 inibidores foi montado a partir de moléculas selecionadas da base de dados BindingDB, os quais foram submetidos a simulação de docking molecular (para verificação dos possíveis modos de interação com o alvo biológico), quando da análise dos resultados do docking molecular, as ligações de hidrogênio se mostraram predominantes em relação as demais (aproximadamente 74%). Na geração da hipótese do farmacóforo, as seguintes características foram observadas:
um grupo hidrofóbico, três aromáticos, três doadores e sete aceptores de ligação de hidrogênio. A proteína alvo teve suas regiões do sítio de ligação preditas, sendo a região de maior probabilidade coincidente com a descrita na literatura como a região catalítica de BACE-1. Isto possibilitou o desenho de três propostas que, por sua vez, tiveram sua atividade biológica predita para BACE-1 e acessibilidade sintética como média e difícil. Os resultados demonstraram que as propostas apresentam atividade como inibidores da BACE-1 e buscam se adequar às propriedades físico-químicas importantes a candidatos a fármacos administrados oralmente. Não obstante, as mesmas não possuem fácil acessibilidade sintética.

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